Новая пероральная терапия показывает ранние перспективы при рецидивирующей/рефрактерной миеломе

Aug 23, 2023

Чарльз Бэнкхед, старший редактор MedPage Today, 30 августа 2023 г.

Результаты предварительного клинического исследования показали, что новый агент, разрушающий белки, продемонстрировал многообещающую активность у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой.

Среди 101 пациента, получившего рекомендованную дозу перорального мезигдомида II фазы в сочетании с дексаметазоном, частота объективного ответа составила 41%. У всех пациентов было резистентное заболевание тройного класса, а 30% ранее подвергались терапии, нацеленной на антиген созревания B-клеток (BCMA).

Нейтропения и инфекция наблюдались у большинства пациентов, получавших мезигдомид, но побочные эффекты в большинстве случаев были легкими или умеренными, сообщили Пол Г. Ричардсон, доктор медицинских наук из Института рака Дана-Фарбер в Бостоне, и соавторы в журнале New England Journal of Лекарство.

«Это исследование было направлено на определение терапевтического окна и достижение быстрой, продолжительной и максимальной деградации субстрата для быстрого ответа на заболевание при одновременном смягчении гематологических токсических эффектов», - пишут авторы в заключение. «Мезигдомид в сочетании с дексаметазоном продемонстрировал многообещающую предварительную эффективность в этой группе населения, получавшей интенсивное предварительное лечение, с миелосупрессией и инфекцией в качестве основных токсических эффектов».

Эволюция мезигдомида представляет собой «последнюю главу истории, которая началась с клинического позора более 60 лет назад», — написал Джейк Шортт, MBChB, доктор философии из Университета Монаша в Клейтоне, Австралия, в сопроводительной редакционной статье. Мезигдомид нацелен на цереблон, долгожданный связующий партнер талидомида, который, как известно, провалился в качестве седативного средства во время беременности, но нашел применение в качестве первого высокоактивного средства для лечения миеломы. Как было обнаружено в 2010 году, цереблон играет решающую роль в деградации белка, но также является виновником тератогенности, связанной с талидомидом.

Частота ответов на полностью пероральный режим лечения была обнадеживающей, но относительно короткая медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП), составляющая 4,4 месяца, показала, что требуется дополнительная работа, добавил он.

«Хотя мезигдомид активен в клетках с низким уровнем цереблона, он не может работать при полном отсутствии цереблона или преодолевать независимые от цереблона механизмы резистентности», — продолжил Шортт. «Дальнейшие исследования определят безопасность и эффективность мезигдомида в сочетании с другими методами лечения миеломы».

«Одновременно в области миеломы происходит революция благодаря иммунотерапии, такой как биспецифические антитела и Т-клетки химерных антигенных рецепторов», - отметил он. «Поскольку мезигдомид обладает теми же иммуностимулирующими свойствами, что и его предшественники IMiD [иммуномодулирующий препарат], он также может хорошо сочетаться с этими подходами на основе иммунных эффекторных клеток».

Несмотря на множество эффективных новых методов лечения миеломы, почти у всех пациентов в конечном итоге возникает рецидив, развивается рефрактерное заболевание или и то, и другое, отметили Ричардсон и соавторы во введении. Каждая ремиссия становится короче предыдущей. Сохраняется потребность в альтернативных лекарствах, обладающих достаточной безопасностью и простотой применения.

Мезигдомид — один из двух разрабатываемых модуляторов лигазы цереблона E3, второй — ибердомид (CC-220). Мезигдомид был разработан для воздействия на Ikaros и Aiolos, ключевые факторы транскрипции в развитии и дифференцировке гемопоэтических клеток, продолжают авторы. Исследования in vitro показали, что индуцированная мезигдомидом деградация этих двух факторов усиливает цитотоксические эффекты в клетках миеломы, включая клетки, устойчивые к IMiD леналидомиду (Ревлимид) и помалидомиду (Pomalyst), а также с подавлением цереблона.

После обнадеживающих результатов применения мезигдомида на моделях ex vivo исследователи провели многоцентровое клиническое исследование фазы I/II с эскалацией дозы и увеличением дозы. Фаза I включала 77 пациентов и 13 уровней доз мезигдомида, назначаемых с дексаметазоном. У четверти пациентов были объективные ответы, включая один полный ответ.

Право на участие в фазе II включало заболевание, рефрактерное к IMiD, глюкокортикоиду, ингибитору протеасом и антителу против CD38. Уровень ответа ≤12% будет считаться отрицательным результатом.