Доказательства естественного отбора в митохондриях

Jul 17, 2023

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 14110 (2023) Цитировать эту статью

60 доступов

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Пептиды митохондриального происхождения кодируются митохондриальной ДНК, но обладают биологической активностью вне митохондрий. Восемь из них кодируются последовательностями митохондриальных рибосомальных генов 12S и 16S: гуманина, MOTS-c, и шести пептидов SHLP, SHLP1-SHLP6. Эти пептиды обладают различными эффектами в клеточных культурах и на животных моделях, влияя на нейропротекцию, чувствительность к инсулину и апоптоз, а некоторые секретируются, потенциально играя внеклеточную сигнальную роль. Однако, за исключением гуманина, их значение в нормальном функционировании клеток неизвестно. Чтобы оценить их важность, их кодирующие последовательности у позвоночных были проанализированы на предмет смещения синонимичных кодонов. Поскольку они лежат в генах РНК, такое смещение должно происходить только в том случае, если их аминокислоты законсервированы для поддержания биологической функции. Гуманин и SHLP6 демонстрируют сильную синонимическую ошибку кодонов и консервативность последовательности. Напротив, SHLP1, SHLP2, SHLP3 и SHLP5 не демонстрируют значительной систематической ошибки и плохо консервативны. MOTS-c и SHLP4 также не имеют значительной систематической ошибки, но содержат высококонсервативные N-концевые области, и их биологическую значимость нельзя исключать. Перед SHLP2 была обнаружена дополнительная потенциальная пептидная последовательность митохондриального происхождения, названная SHLP2b, которая также содержит высококонсервативную N-концевую область с синонимичным смещением кодонов.

В этой статье мы оцениваем представление о том, что пептиды, кодируемые короткими открытыми рамками считывания (ORF), обязательно выполняют важные биологические функции1. В частности, мы фокусируемся на пептидах митохондриального происхождения (MDP), из которых наиболее известен гуманин. Когда более двадцати лет назад был открыт гуманин, это был первый в своем роде пептид, кодируемый митохондриальной ДНК, но обладающий биологической активностью вне митохондрий. Он был обнаружен при скрининге нейропротекторных пептидов с использованием библиотеки кДНК, созданной из выживших нейронов пациента с болезнью Альцгеймера2. До этого считалось, что митохондриальный геном кодирует только 13 белков, и все они остаются внутри митохондрий. Однако было обнаружено, что гуманин ингибирует апоптоз, взаимодействуя с проапоптозными белками BAX, BIM, BID и IGFBP-3 в цитозоле клетки5,6,7,8. Кроме того, секретируемый гуманин был обнаружен в среде культуры клеток, и было обнаружено, что внеклеточный гуманин взаимодействует с белками-рецепторами клеточной поверхности FPRL-1 и CNTFR/WSX-1/gp130, которые участвуют в метаболизме и передаче сигналов воспаления2,9,10. Интересно, что его антиапоптотическое свойство также потенциально может быть вредным, поскольку за пределами определенного порога подавление гибели клеток может способствовать росту опухоли при раке11,12,13.

Гуманин уникален и в другом отношении; он кодируется вложенным перекрывающимся геном внутри гена РНК. Последовательность, кодирующая гуманин, находится в MT-RNR2, гене субъединицы 16S митохондриальной рибосомы. Недавние поиски генов митохондриальных 16S и 12S РНК выявили семь дополнительных MDP с потенциальной биологической активностью. Это шесть SHLP (малых гуманиноподобных пептидов), SHLP1-SHLP6, обнаруженных в MT-RNR2, и MOTS-c (митохондриальная открытая рамка считывания двенадцати S рРНК типа-c) в митохондриальном гене 12S РНК. МТ-РНР114,15. Диаграмма, показывающая расположение их ORF в генах 16S и 12S РНК, показана на рис. 1. Наблюдалось несколько потенциальных биологических активностей пептидов SHLP, включая повышение выживаемости клеток с помощью SHLP2 и SHLP3, пролиферацию клеток с помощью SHLP4 и индукция апоптоза с помощью SHLP614. Производство MOTS-c увеличивается при физических нагрузках, а лечение экзогенным пептидом дает многие из тех же преимуществ, что и упражнения на клеточных и животных моделях, включая повышение чувствительности к инсулину15,16.

Расположение MDP в мтДНК. Расположение последовательностей, кодирующих MDP, в генах 16S и 12S РНК (зеленый) указано, с цифрами, обозначающими пептиды SHLP, SHLP1-SHLP6, а также гуманин (HN) и MOTS-c. Стрелки указывают на кодирование H-цепью мтДНК (направленной влево) или L-цепи (направленной вправо). Ниже для сравнения показана диаграмма полной кольцевой мтДНК. Последовательности тРНК выделены светло-зеленым цветом, D-петля — красным, а гены белка — оттенками синего и фиолетового.