Синергия антимикробных пептидов зимней камбалы

Jul 03, 2023

npj Антимикробные препараты и резистентность, том 1, Номер статьи: 8 (2023 г.) Цитировать эту статью

489 доступов

30 Альтметрика

Подробности о метриках

Некоторые антимикробные пептиды (АМП) обладают мощной бактерицидной активностью и рассматриваются как потенциальная альтернатива классическим антибиотикам. В ответ на инфекцию такие АМП часто вырабатываются у животных вместе с другими пептидами с низкой или отсутствующей антимикробной активностью, роль которых неясна. Здесь мы показываем, что шесть AMP из зимней камбалы (WF) действуют синергично против ряда бактериальных патогенов, и дают механистическое представление о том, как это увеличивает кооперативность дозозависимой бактерицидной активности и эффективности, которые делают возможной терапию. Только два WF AMP обладают мощной антимикробной активностью при использовании по отдельности, но мы обнаружили серию двусторонних комбинаций, включающих пептиды, которые в противном случае имеют низкую активность или не имеют ее вообще, дают мощную антимикробную активность. Слабо активные WF AMP модулируют мембранные взаимодействия более мощных WF AMP и позволяют проводить терапию на модели ожоговой раневой инфекции Acinetobacter baumannii. Наблюдаемая синергия и новое поведение могут объяснить эволюционные преимущества производства семейства родственных пептидов и являются привлекательными свойствами, которые следует учитывать при разработке AMP для клинического применения.

В отличие от появления и распространения устойчивости к антибиотикам после 1930-х годов, антимикробные пептиды (АМП) оставались эффективным компонентом врожденной иммунной системы на протяжении всей истории эволюции. Ключевые различия между большинством антибиотиков, используемых в клинической практике, и АМП заключаются в том, что последние обладают быстрым бактерицидным действием, а их дозозависимая бактерицидная активность в высокой степени кооперативна1,2. Это желательное фармакодинамическое (ФД) свойство должно гарантировать существование меньшего «окна отбора мутантов», сводя к минимуму селективное давление, связанное с попыткой терапевтического ответа. Когда устойчивость к АМФ развивается экспериментально у бактерий, обычно с использованием условий субминимальной ингибирующей концентрации (МИК), может быть достигнута пониженная чувствительность, а также существует риск перекрестной резистентности между экзогенными АМФ и защитными пептидами человека3. Однако такая адаптация относительно скромна и может быть ограничена эволюционными ограничениями4,5. Следовательно, если их улучшенные ПД-свойства действительно снижают риск возникновения устойчивости к АМП, их быстрое производство и/или доставка в концентрациях, превышающих МИК, будет гарантировать сохранение их полезности.

Аналогично использованию комбинированной терапии в клинике для снижения уровня резистентности6, было обнаружено, что комбинации разнородных АМП улучшают свойства ПД in vitro2. Однако выбранные AMP были из разных организмов, и, несмотря на нашу собственную работу с темпорином L и темпорином B из Rana temporaria, еще не ясно, в какой степени AMP из одного и того же организма могут комбинироваться для улучшения как антибактериальной активности, так и кооперативности бактерицидная активность7.

Зимняя камбала (WF), Pleuronectes americanus, вырабатывает AMP плеуроцидин8, чья мощная антимикробная активность широкого спектра действия может быть объяснена его двойной способностью не только повреждать бактериальную плазматическую мембрану9,10, но и пересекать ее для доступа к внутриклеточным мишеням11,12 ,13. Баланс вклада двух эффектов в бактерицидное действие может варьироваться в зависимости от вида бактерий и может зависеть от питательной среды и, следовательно, от бактериального метаболизма14. Аналоги плевроцидина, обладающие повышенной мембраноразрушающей активностью, могут быть более надежными и достаточно мощными, чтобы быть эффективными терапевтическими средствами даже при системном введении в точных моделях бактериальной инфекции легких14. Поскольку обзор портфеля проектов, проведенный по заказу Wellcome Trust15, «рекомендует мощную поддержку финансирования при одновременном мониторинге прорывных идей в отношении системной терапии» для ряда подходов, включающих АМП, потенциал для дальнейшей разработки плеуроцидина и его аналогов очевиден.